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世界首个卵巢癌治疗疫苗临床试验开始招募患者

时间:2019-08-31 12:07来源:科学研究
纳米紫杉醇可用于治疗腹膜癌 卵巢癌是一个很凶险的癌种类型,目前没有针对性的卵巢癌早期诊断方法,也没有较好的治疗措施可以让患者长期获益。 不少人得病后非常焦虑,恨不得

纳米紫杉醇可用于治疗腹膜癌

卵巢癌是一个很凶险的癌种类型,目前没有针对性的卵巢癌早期诊断方法,也没有较好的治疗措施可以让患者长期获益。

不少人得病后非常焦虑,恨不得把能用的药全用上,以求尽快治愈。癌症患者中也不乏此类人。然而疾病的发生、发展、治疗、康复都是有严格的时序性的,特定的疾病发展时期用适宜的药物才能获得良好的疗效。盲目的增加用药种类可能会在获得不了预期的疗效的同时增加不良反应风险。

台湾每年平均新增约1,400例的卵巢癌个案,据统计1990年全台湾的新个案为334例,直至2016年时则已攀升达2,341例,由此可见台湾卵巢癌发生率正持续上升中,另外,经国内外研究发现,卵巢癌一旦复发,几乎没有治癒的机会,对此,国内妇癌权威医师庄其穆已成功治癒多起卵巢癌复发个案,并追蹤患者长达5年的时间皆无复发情况。

近日,美国堪萨斯大学癌症中心的研究人员在进行药物I期临床试验时发现,一种治疗卵巢癌的药物Nanotax具有新的适应证——在治疗晚期腹膜癌时具有良好的效果。

当患者出现非特异性腹胀等症状后,往往已经处于晚期了。即使成功地经过了手术治疗、化疗后,多数情况卵巢癌还是会复发,多数患者的生存期不超过5年。

今年上半年O药(Opdivo)临床试验Checkmate 026失败、A药(avelumab)治疗胃癌Ⅲ期临床试验失败、近期《柳叶刀肿瘤学》上又公布了2项未达到终点的临床试验,看来癌症治疗用药方面还是需要谨慎选择,新药未必适合所有患者啊~

庄其穆受访时指出,全世界妇癌医师一致公认卵巢癌在首次治疗时,对于疾病的命运具有决定性的影响,因为卵巢癌患者通常发现时,多数已属晚期,然而第三期或第四期的卵巢癌复发率约高达70%~80%,因此一旦复发,几乎就意味着很难摆脱癌细胞的纠缠,原因是早期几乎没有症状,一旦产生腹胀或腹水生成症状时,治癒机会已明显下降,所以卵巢癌复发患者绝大多数需面临生命倒数的压力,虽然听起来骇人,却是必须面对的真相。

Nanotax实际上是一种紫杉醇精细粒子的新配方制剂,作为治疗卵巢癌的标准药物,由美国CritiTech公司开发。堪萨斯大学癌症中心癌症临床试验医疗主任Stephen Williamson博士等进行了Nanotax的药物检测和I期临床试验。

尽管另一个妇科肿瘤宫颈癌具有预防疫苗,但是针对卵巢癌目前没有疫苗。世界首个卵巢癌治疗疫苗临床试验开始招募患者,遵医嘱是关键金沙澳门官网4166:。

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庄其穆强调,患者进行第一次卵巢癌手术时,应由妇癌专科医师执行,而在术后一个月内开始进行化学治疗。目前台北荣民总医院妇女医学部正积极朝向「次世代腹膜腔化学灌注治疗」,其开发的药物是以台湾自主研发的微脂体紫杉醇药物,经动物验证已成功,发现比上一代的腹膜腔灌注治疗有更优越的抗肿瘤能力,目前正积极寻找药厂技转,期待能早日运用于病患身上,因为过去传统的太平洋紫杉醇癌症药物需要使用酒精与cremophor做为溶剂,其缺点是病患易产生神经毒性以及过敏反应,因此将传统药物奈米化,除了能大大降低上述副作用之外,研究团队更发现经由腹膜腔灌注途径给予新药,在动物实验上呈现出比现今世界标准用药有更为优异的肿瘤毒杀能力,而这项新研发的药物,目前正进行毒理测试,同时药物制备已符合cGMP标准,未来将有机会成为复发性卵巢癌病患的用药选项之一。

在此项临床试验中,21名晚期癌症患者使用高浓度Nanotax经过4周多的治疗后,有5名患者的生存期超过了400天。患者74%诊断为卵巢癌,并且肿瘤在腹腔的腹膜部位扩散。药物治疗过程中没有严重不良反应报告,且患者耐受性良好。

疫苗分为治疗性疫苗和预防性疫苗,很多人所熟悉的预防性疫苗包括预防宫颈癌的HPV疫苗,乙型肝炎病毒疫苗等。治疗性疫苗是患者已经诊断为肿瘤的患者,通过调动免疫系统来发挥治疗效果的疫苗。

奥拉帕尼联合紫杉醇治疗晚期胃癌失败

综观整体,现今台湾的药物、医材绝大多数都自国外引进,庄其穆除了专精于妇癌医学,同时也是生物统计以及临床试验专家,许多病况严重复杂的妇癌患者经常被转介至台北荣总由庄其穆进行手术,因此庄其穆经常受邀协助生医产业或创投业者进行试验设计、数据分析及生医投资建议等,更在台湾医界发表多篇生物统计专文、指导年轻医师学习生物统计知识,不仅戮力10年辅导国内生医产业合作研发卵巢癌新药,更预计109年申请美国及台湾新药的临床试验,此举将为台湾自主生医产业开启新猷。

尽管新药的有效性不是I期临床试验所关注的问题,但Williamson博士介绍,有5名病人在开始药物治疗后存活一年多。他表示:“因为这些患者已经是晚期肿瘤患者了,预期效果不是很好,但有些病人超出了我们的预期,存活了更长的一段时间。”

与我们大家所理解的不同,未来的治疗性疫苗将会是个性化的,而且是基于患者的肿瘤的基因突变数据来设计,听起来是不是很高大上?

奥拉帕尼是一种PARP抑制剂,已在40余个国家批准用于治疗BRAC突变卵巢癌。在先前的Ⅱ期临床试验中,奥拉帕尼治疗亚洲晚期胃癌患者表现出总生存期延长,且在ATM突变的患者群中延长尤为明显。基于该试验,研究进行了Ⅲ期临床试验研究。

与常规紫杉醇制剂静脉输注几小时的给药方式不同,Nanotax采用导管将药物一次性、高剂量、快速导入腹膜病灶部位。与紫杉醇静脉注射标准疗法相比,Nanotax的给药方式可使肿瘤细胞暴露于更高浓度的药物中。

癌度带大家来了解一下FDA最近批准的世界首个卵巢癌的治疗性疫苗的临床试验招募情况。

2013年9月至2016年3月,643例一线化疗进展的晚期胃癌亚洲患者纳入研究,1:1随机分入奥拉帕尼 紫杉醇组和安慰剂 紫杉醇组。研究结果显示,2组患者的总生存期没有明显差异(8.8个月 vs. 6.9个月),在94例ATM突变的患者中(46:48分组)也未观察到总生存期明显差异(12个月 vs. 10个月)。

堪萨斯大学医学癌症中心Katherine Roby博士参与Nanotax的临床试验前工作已经超过十年。她表示,“这种包含药物的精细颗粒能够使药物缓慢释放并停留于腹部病灶,癌变部位药物浓度越高,杀死的癌细胞数量就越多。而此种给药方法可减少药物的全身吸收,降低不良反应”。

------UConn Health宣布在启动全球首个卵巢癌治疗性疫苗临床试验,疫苗将会基于患者的个性化基因组数据来设计。

奥拉帕尼组3级以上副作用相比于安慰剂组更多:中性粒细胞减少症30% vs. 23%,白细胞减少症16% vs. 10%。

另外,没有严重副作用是Nanotax的另一个优势。传统的紫杉醇往往混合乙醇和蓖麻油的衍生物,患者用后会产生过敏症状。然而,Nanotax的成分是紫杉醇微粒配方和生理盐水,可以使人体更好地吸收和耐受,没有过敏风险。

目的是希望阻止晚期卵巢癌患者经常性的复发,而复发多数情况是卵巢癌患者的主要死亡原因。UConn Health公司的疫苗有助于提升人体免疫系统识别复发的卵巢癌细胞。

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“这个试验的意义在于有太多的患者使用紫杉醇后伴随过敏症状,产生更多的副作用。”Williamson说,“而Nanotax不需要混合对人体产生不良反应的物质,所以没有那些副作用。”

动物试验证明这一疫苗是安全有效的,因此美国食品和药品监督管理局(FDA)批准这一疫苗在人体的临床试验。

辅助化疗联合贝伐单抗治疗手术后早期非小细胞肺癌患者失败

而且,Nanotax来源于现有药物的再次开发和利用,可缩短动物实验和人体试验所花时间。Williamson说:“在II期临床试验阶段,我们计划将Nanotax与其他药物联合应用。紫杉醇现已上市,并且我们充分了解它的治疗作用,因此,患者很容易接受治疗。”

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贝伐单抗是靶向VEGFR的单克隆抗体,能够抑制肿瘤诱导的血管生成,从而抑制肿瘤生长。早在2006年,FDA就批准贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇化疗用于治疗晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)。本次试验,研究者尝试使用贝伐单抗联合辅助化疗治疗早期可手术NSCLC患者。

根据美国国家癌症研究所的研究,61%的卵巢癌患者在确诊时已经发生了转移。“基本上,每个人都希望Nanotax能够作为治疗此类型腹部癌症的一线治疗药,从I期临床试验的结果来看,它确实在朝着这个方向发展。”Roby表示。

图1:Pramod Srivastava博士正在为其UConn Health临床试验招募患者

2007年6月至2013年9月,1501例分期为ⅠB至ⅢA的可手术NSCLC患者1:1随机纳入仅化疗组(A组)和化疗 贝伐单抗组(B组),A组进行每疗程21天4个疗程的化疗,B组在化疗的基础上每21天注射一次贝伐单抗(15mg/kg)并持续用药1年。

《中国科学报》 (2014-08-20 第8版 医药)

临床试验将招募15名临床级别在III或IV期的卵巢癌患者,初步诊断或首次复发的患者皆可。设置的随访时间为2年,卵巢癌患者的复发时间段也就是这个时间段。假如进入临床试验,其相应的疫苗生产是这样的流程:

研究发现经过随访,A组未到达中位总生存期,B组中位总生存期85.8个月,两组死亡风险无差异(HR 0·99)。而使用贝伐单抗的B组患者3-5级不良反应的可能性要高出很多(83% vs. 67%)。

1.临床期别为III期或IV期的晚期卵巢癌患者首先传统的外科手术治疗,手术样本将被用于进行疫苗生产。

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2.手术后的患者将进行标准的化疗。

A药(Avelumab)治疗胃癌Ⅲ期临床试验失败

3.如果传统治疗后,患者体内已经没有可诊断到的肿瘤病灶了,则每月接受一次疫苗注射,持续时间为6个月,每个月注射疫苗时会抽血检查免疫应答情况。(注:影像学观察不到了,但不代表完全没有了,小病灶是超过了现有的影像观察极限)。

辉瑞公司于11月28日公布了其旗下的PD-L1抑制剂A药(Avelumab,商品名Bavencio)治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验JAVELIN Gastric 300未达到主要终点,371例二线治疗复发的晚期胃癌患者分别使用A药或化疗,2组患者的总生存期无差异。具体数据将在未来的科研会议中报道。

这一临床试验属于探索期,每一个卵巢癌患者的疫苗都是真正个性化的,通过对患者的癌细胞和健康血液白细胞进行基因测序,在两周多的时间,科学家将对比分析肿瘤特有的遗传变异,这些遗传变异信息将组成一个卵巢癌患者的癌症指纹。

但免疫治疗对晚期胃癌实际上是有效的。2017年9月22日,O药(Opdivo)在日本获批治疗化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌,同日K药(Keytruda)在美国获批复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌,且肿瘤表达PD-L1阳性的患者。

需要注意的是“癌症指纹”可能包含多个基因和多个突变位点,因此每一个卵巢癌患者的“癌症指纹”都是不同的,或者说是独一无二的。针对每一个参加临床试验的卵巢癌患者的“癌症指纹”,科学家通过计算机和生物信息学分析来设计治疗疫苗,这个疫苗只针对癌细胞特有的遗传变异。

两种PD-1抑制剂依据临床试验ATTRACTION-2和KEYNOTE-059的成功表现而获得治疗胃癌批准。O药、K药对胃癌的成功和A药的失败也使科学界展开了5种PD-1/PD-L1抑制剂区别的讨论。

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O药(Opdivo)临床试验Checkmate 026失败

图2:基于卵巢癌患者的基因突变组成“癌症指纹”来设计个性化治疗疫苗

Opdivo用于一线治疗晚期NSCLC的临床试验Checkmate 026中,423例PD-L1表达量≥5%的患者1:1纳入Opdivo组和化疗组,Opdivo组无进展生存期4.2个月低于化疗组的5.9个月,而中位总生存期方面也无明显优势(14.4个月 vs. 13.2个月)。安全性方面Opdivo优势明显,3-4级不良反应率约为化疗组的1/3(18% vs. 51%)。

到了这里,大家是否会熟悉了,这个其实和目前的基因测序差不多,不过现在的基因检测多数给判断个药物是否有效。很多时候我们拿到的基因检测报告提示是没有药物的。不管是跨适应症用药还是其他的,那些特别的驱动肿瘤发生和扩散的基因突变就是没有靶向药物,你能咋办?答案是没有办法。

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本篇帖子给大家分享的是,外国人开始针对这些特别的基因突变通过计算机来设计治疗性疫苗了,这可能也才是真正的肿瘤个性化治疗。据这一项目的专家介绍,这种免疫治疗临床试验有可能用在前列腺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等癌种类型。

虽然此次试验在全部入组患者中O药并未表现出比化疗的优势。但研究发现了TMB高的患者对PD-1抑制剂的治疗效果比较好,这为未来筛选免疫治疗适用患者群有一定的指导意义。

原出处链接 

许多新药或者老药的新用法在临床试验阶段都没能证实有效,不少患者却视之为“救命稻草”。即便像贝伐单抗这种已经成熟使用在恶性胶质瘤、晚期非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种癌症上的药物,在尝试治疗早期肺癌时依然无法增加疗效。这也再次提醒我们遵医嘱的重要性,在没有医生指导的情况下,用药效果没有保障,常常白花钱,也白遭受副作用。

洋葱的同事们就遇到不少患者咨询,希望跳过医生的鉴定而直接购买某种免疫治疗药物。试问没有经过详细的检查和诊断,没有丰富用药经验的医护人员的指导和监督,如何确定有可能获益于种类繁多且价格不菲的抗癌新药?

参考文献:

1.Bang, Y.J., et al., Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(12): p. 1637-1651.

2.Wakelee, H.A., et al., Adjuvant chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(12): p. 1610-1623.

3.Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.

编辑:科学研究 本文来源:世界首个卵巢癌治疗疫苗临床试验开始招募患者

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