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于金明院士研究获2014年ASCO大会优秀奖,我国尝试

时间:2019-10-10 03:06来源:科学研究
于金明院士研究获2014年ASCO大会优秀奖 原标题:[胶质瘤] 18F-FETPET显像在脑胶质瘤诊断中的临床应用进展 | 胡彬胡海勇 新华社杭州5月13日电(记者张乐)脑胶质瘤是神经系统最常见的原

于金明院士研究获2014年ASCO大会优秀奖

原标题:[胶质瘤] 18F-FETPET显像在脑胶质瘤诊断中的临床应用进展 | 胡彬 胡海勇

新华社杭州5月13日电(记者 张乐)脑胶质瘤是神经系统最常见的原发性肿瘤。但其治疗效果和预后,却至今仍是困扰国际医学界的一大难题。我国目前正尝试使用包括中医和心理诊疗等在内的多学科联合方式,对这一肿瘤开展基础研究,并试图进一步提升临床治疗水平。浙医二院脑胶质瘤多学科联合诊治中心12日在杭州揭牌成立。该中心由神经外科、放射影像科、病理科、检验科、放疗科、肿瘤科、肿瘤研究所、核医学科、康复科等组成。除此之外,心理科和与中医有关的诊疗科室也将参与其中,共同开展多学科研究。“这个中心的成立,将可以进一步集中各个学科医务人员的力量,通过学科交叉与合作,共同解决目前胶质瘤治疗死亡率较高的问题。” 中国工程院院士、上海华山医院神经外科主任周良辅说。专家表示,中医是中国的国粹,而通过心理干预和治疗的方式,则可以帮助患者提高与病魔抗争的勇气,配合现代医学技术和手段,共同提高预后水平。但之前,国内的医疗机构对此少有关注。“如何通过心理干预和诊疗,帮助帮助患者树立信心,对肿瘤、特别是脑部肿瘤的治疗具有非常明显和积极的意义。”浙江大学医学院附属第二医院神经外科主任张建民表示。胶质瘤因起源于神经胶质细胞而得名,是最常见的脑和脊髓肿瘤,占所有原发性脑肿瘤的50%以上。近30年来,原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增,在中老年人群尤为明显。据统计,中国现今脑瘤年发病率为6.2/10万。由于严重威胁人类生命,脑胶质瘤被称为“人类生命的一大杀手”。 近年来,胶质瘤是困扰神经外科的难点,也是国际医学界研究的热点。浙医二院神经外科是浙江省成立最早的神经外科,也是目前我国著名的神经外科中心之一,承担着国家“863”课题、国家自然科学基金及省级重大科技专项等多项课题。据介绍,新成立的多学科联合诊治中心除了通过学科交叉和融合,整合省内、乃至国内“医、教、研”的力量之外,还将充分利用浙医二院与UCLA(加州大学洛杉矶分校)的合作关系,共同开展联合病例讨论等。张建民表示,中心力图通过“医、教、研”的结合及医学与交叉学科的融合,有力促进临床医学与基础医学间的转化研究、循证医学研究,提升规范化、个性化的诊断和治疗,并最终提高我国脑胶质瘤的临床医治疗效果和水平。(2012-05-13)

5月是全球脑癌关爱月,在近日召开的中国神经脑肿瘤新技术论坛上,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员、北京天坛医院神经外科神经肿瘤综合治疗病区主任李文斌教授指出:“长期以来,相较于其他恶性肿瘤,脑肿瘤备受忽视,但事实上,以脑胶质瘤为代表的脑肿瘤是当前我国癌症攻坚战中最难攻克的癌种之一。由于脑胶质瘤和正常脑组织并无特别显著的界限,手术很难完全切除,且相较于其他癌种,脑胶质瘤对放疗、化疗不敏感,容易复发,患者整体生存期特别短。”目前临床上脑胶质瘤和胶质母细胞瘤的治疗方法有限,亟须创新的治疗方法,专家建议,脑胶质瘤的发生与情绪有一定关系,想要远离脑瘤,人们应养成健康规律的生活习惯,保持心态平衡、心情愉悦,并呼吁社会应给予脑胶质瘤更多关注。

美国芝加哥时间6月1日,从2014年ASCO大会传来好消息,山东省肿瘤医院于金明院士、放疗科胡漫副主任医师进行的“18FFETNIM PET/CT检测脑胶质瘤乏氧与恶性进展关系的研究”获得了本届ASCO大会优秀奖,这也是唯一获得这一殊荣的中国大陆学者。

18F-FETPET显像在脑胶质瘤诊断中的临床应用进展

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脑胶质瘤是原发性脑肿瘤中发病率最高且预后最差的肿瘤,其发病率约占原发性脑肿瘤的一半左右。缺氧是人脑胶质瘤的重要生物学特征。该研究旨在通过使用氟18 fluoroerythronitroimidazole(18FFETNIM)PET/CT评估组织是否缺氧,以探究缺氧与胶质瘤的恶性进展的关系。研究表明,18FFETNIM PET/CT为脑胶质瘤缺氧提供了无创性评估方法。这有助于了解缺氧影响胶质瘤的恶性进展的机制。18FFETNIM PET/CT也许可作为靶向肿瘤缺氧的新型治疗剂。

医疗卫生装备,2018,39(06):96-101.;作者:胡彬,浙江医药高等专科学校医疗器械学院;胡海勇,宁波市第二医院;神外前沿转载自医脉通网站,转载已获授权

创意制图/新京报记者 王远征

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脑胶质瘤源起于神经外胚层,是最为常见的原发性恶性肿瘤,具有很高的死亡率和致残率。间变性胶质瘤(WHOⅢ级)患者平均存活时间为2~5年,而胶质母细胞瘤患者仅为15~17个月。

脑胶质瘤发病率逐年递增

目前,MRI增强扫描显影以其优异的软组织对比度、高空间分辨力和多平面重建能力成为临床诊断脑肿瘤的首选方法,它能够很好地判断和识别肿瘤的位置、分化程度和潜在的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)破坏。然而在某些情况下,如放射治疗后的肿瘤由于BBB渗漏所导致的非特异性,使MRI的应用受到制约。此时PET成像辅以特定核素示踪剂则可以准确反映肿瘤细胞的生理、生化及物质代谢等信息,协助MRI显像诊断鉴别肿瘤。

脑肿瘤,尤其是原发性脑瘤和中枢神经系统恶性肿瘤,一直是诊疗难度最大的疾病之一。据柳叶刀子刊Neurology研究文章显示,全球最大规模脑肿瘤统计发现,在全球范围内,中国的发病及死亡人数双双第一,脑肿瘤防治任重道远。

目前最常用的PET示踪剂是18F-FDG,但是18F-FDGPET在诊断鉴别脑肿瘤时具有很大的局限性:(1)低级别脑胶质瘤与正常脑白质在摄取18F-FDG时差异较小,导致低级别脑胶质瘤的检出率偏低;(2)18F-FDG在高级别肿瘤中的摄取量要少于或类似于正常灰质;(3)由于18F-FDG的非特异性,不止恶性肿瘤的摄取值高,一些良性病变如炎症等也可出现高摄取值;(4)正常大脑皮质对18F-FDG的高摄取导致划分脑肿瘤边界及肿瘤组织浸润范围较为困难。这些都限制了18F-FDG在脑肿瘤显像中的应用。

作为最常见的恶性脑肿瘤,脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残,被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。李文斌教授介绍:“胶质母细胞瘤是脑胶质瘤中恶性程度最高的,占所有胶质瘤的一半和所有原发性脑肿瘤的15%。胶质母细胞瘤患者的中位生存期为14.6个月,五年生存率只有4.7%,尚不及肺癌五年生存率的1/3,预后极差。”

近年来,氨基酸类放射性示踪剂不断发展,11C-MET在诊断肿瘤和正常组织新陈代谢中展现出很高的临床价值。但是MET需要11C同位素(半衰期为20.4min),储存和运输很不方便,只能在少数拥有回旋加速器的大型医院使用,限制了其发展。

近年来,脑胶质瘤的发病率以每年1%-2%的速度递增,多见于十几岁的青少年和40岁以上人群,究其原因,李文斌认为,胶质母细胞瘤的产生可能与心理、情绪、辐射、生活方式等因素相关,建议大家应该保持规律作息以减少对免疫系统的影响,尽可能地远离辐射,保持心态平衡、心情愉悦。

相对于11C-MET,18F-FET具有较长的半衰期(109.8min),显现出更强的实用性和更高的成本效益,为临床实践带来更多的可能性。本文对18F-FETPET在原发性及复发性脑胶质瘤的诊断、鉴别、分级、定位和预后评估方面的重要作用及其临床应用前景综述如下。

脑胶质瘤治疗手段亟须创新

1.18F-FETPET显像原理

针对胶质母细胞瘤和脑胶质瘤的标准治疗方式,李文斌介绍,“临床上仍以手术治疗为主,规范化的放疗、化疗、定期复查为辅,以期提升治疗效果,延长患者生存。但由于是生长在人体重要部位肿瘤,通过手术很难达到治愈。”自2005年替莫唑胺上市和2009年FDA批准贝伐单抗用于复发胶质母细胞瘤患者后,再无其他疗法问世。因此,如何提升患者生存,改善患者预后,是脑胶质瘤临床治疗的重要难题。

18F-FET示踪剂通过L型氨基酸转运载体1(LAT1)介导,非常适用于脑肿瘤诊断与鉴别。其在肿瘤组织中摄取量较高而在正常脑组织中摄取量相对较低,由此形成了肿瘤与本底之间的高对比度。LAT1在脑胶质瘤内呈明显高表达,但在正常BBB内却表达缺乏。这是因为氨基酸类示踪剂也同时被转运到正常脑组织中,BBB的破坏与肿瘤内FET摄取量增加并没有绝对相关性。Hutterer等和Rapp等在无血脑屏障渗漏(BBB leakage)的低级别胶质瘤中同样检出了FET示踪剂。用于脑肿瘤诊断的动态PET扫描影像来自于连续时间间隔内获取的一系列数据,通常为1~5min/帧,每一帧上的数据都会被单独进行图像重建以形成一组图像。随后,通过该组图像得出时间-放射性活动度曲线(time activity curve,TAC)来表征示踪剂的摄取情况,并由此来计算达峰时间(time to peak),即从动态数据采集开始到肿瘤摄取FET达到峰值所需的时间。

电场治疗法可提升患者总生存率

18F-FET的摄取TAC相比静态图像包含了更多的生物学信息,而这些数据将有助于脑胶质瘤分级诊断。另有研究指出,高级别脑胶质瘤在注射18F-FET后10~15min达到摄取量的早期峰值,随后下降,而低级别脑胶质瘤的FET摄取量值则通常有延迟而且平稳上升。类似现象在原发性和复发性肿瘤中也同时存在。以上情况表明,通过对比18F-FET标准摄取值变化特点,可以区分低级别脑胶质瘤与高级别脑胶质瘤,即脑肿瘤的分级诊断。而其他氨基酸类示踪剂如MET和FDOPA则不能以此方法来判断区分脑肿瘤等级。

不过这种情况在专家们的努力下一点点有所突破。目前国际、国内有很多临床试验在进行中,近年来也有一些创新疗法也走入中国临床专家的视野。2018年国家卫健委发布的首部《脑胶质瘤诊疗规范》中就纳入了肿瘤电场治疗这种全新的治疗方案,并推荐用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤。据了解,肿瘤电场治疗是一种利用便携式、无创的医疗器械实施的疗法,通过低强度、中频交流电场,作用于增殖癌细胞的微管蛋白,干扰肿瘤细胞有丝分裂,使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。李文斌解释,根据相关研究结果显示,与单用替莫唑胺化疗相比,肿瘤电场治疗与TMZ联合治疗明显改善了患者的无进展生存期和总生存期,患者五年总生存率由5%提升至13%,中位总生存期由16个月延长至20.9个月。

2.18F-FETPET在脑胶质瘤诊断中的应用进展

目前该疗法在美国、欧盟、日本和中国香港等地区获批用于胶质母细胞瘤的治疗,在国内也已写进了《脑胶质瘤诊疗规范》。李文斌表示:“多学科综合治疗已经成为当前脑胶质瘤的诊疗趋势。我们期待像肿瘤电场治疗这种经过临床验证的、国际前沿的创新治疗方案,能够尽快进入中国大陆,使更多的中国脑胶质瘤患者从中获益。”

以往18F-FETPET通常被用于辅助MRI鉴别诊断肿瘤组织,分割肿瘤组织的范围,并以此制订合适的治疗计划。同时其也被用于指导肿瘤活检,以及监测脑胶质瘤复发或放化疗(特别是放射性坏死)后的效果和进展。近几年来,随着18F-FETPET研究的不断深入,其应用已逐步扩展到神经肿瘤学的一些新领域中。早期研究显示,18F-FETPET在脑胶质瘤(包括原发性和复发性)分级诊断中的准确率均高于90%,而最新的数据显示其准确率约为80%。以上数据足以证明,18F-FETPET显像辅助MRI显像能有效提高无创脑肿瘤鉴别及诊断的准确性。此外,18F-FETPET还在其他方面具有应用价值,包括患者预后的确诊分析以及放射外科手术后肿瘤转移和复发的鉴别等方面。

新京报记者 王鹿 创意制图 新京报记者 王远征 编辑 岳清秀 校对 李项玲

2.1预估患者生存期

18F-FETPET在对未进行治疗的脑胶质瘤患者进行评估预测方面的潜力已初现端倪。将18F-FETPET显像与取自MRI扫描影像的肿瘤形态学特征相结合,可用于评估和预测首次诊断出患有低级别脑胶质瘤患者的生存期。其原理是通过对比FET摄取量和观察T2加权MRI影像来判断肿瘤是受限性还是扩散性生长,并由此评估患者的生存期。最近有关动态18F-FETPET的研究表明,未经治疗的低级别和高级别脑胶质瘤患者在首次诊断时,如果其18FFET摄取的TAC呈下降态势,则可能预示其不良预后。另外,在对低级别脑胶质瘤患者的随访中发现,如果其18F-FET摄取曲线斜率由正转负,并且18F-FET摄取量呈现上升态势,则可能预示着肿瘤的恶性进展。

2.2辅助放射治疗计划

最近,在一项由肿瘤活检作为指导依据的研究中显示,18F-FETPET相比传统MRI在确定脑胶质瘤范围方面具有更高的准确性和可靠性。因此,已有一些临床研究将18F-FETPET评估列入脑胶质瘤患者放射治疗计划中,以便在进行放疗之前确定目标肿瘤的体积。研究表明,18F-FETPET有助于确定术后残余肿瘤体积,因此可作为优化放射治疗计划的有效辅助工具。Suchorska等的研究数据表明,在18F-FETPET显像引导下,可最大化地辅助患有可切除胶质母细胞瘤的患者进行肿瘤切除治疗。然而目前生存期仍是临床受益的金标准,将来是否能够依据18F-FETPET观测到的目标肿瘤体积改变作为临床受益标准仍有争议,其有效性也有待证实。

2.3监测放疗后效果

18F-FETPET也被用作评估放射性粒子植入治疗技术(近距离碘125粒子植入术)成功与否的一种手段。Jansen等通过从18F-FETPET获取的肿瘤脑比率(tumor to brain ratio,TBR)、18F-FET摄取动力学和代谢活跃部分的肿瘤体积大小等信息来监测近距离碘125粒子植入术的效果。该研究证实,复发性高级别脑胶质瘤患者在接受近距离碘125粒子植入术6个月以后,用18F-FETPET监测术后疗效和肿瘤进展的准确率较高。Piroth等通过监测22名胶质母细胞瘤患者在接受放化疗后FET摄取值的初期阶段变化来评估疗效和判断预后,具有较高的临床价值。但需要指出的是,动态18F-FETPET对于监测放化疗效果和预后评估并没有突出的优势,静态18F-FETPET在这方面有着不错的效果,而且成本更低。

2.4假性进展神经影像学评估

脑胶质瘤在接受放疗或同步放化疗后会出现原有增强病灶体积变大或新的增强病灶现象,由于该现象与肿瘤复发极为相似,故临床上称之为假性进展。假性进展通常具有早发性,即发生在放疗完成后的前12周内,但如果患者采用联合抗肿瘤药物替莫唑胺和洛莫司汀放化疗法,也可能产生后发性假性进展。随着放化疗方案的不断更新,尤其是近年来替莫唑胺的应用,脑胶质瘤治疗区域内MRI显示为水肿及增强范围扩大,而这类影像学改变常常被误判为脑胶质瘤复发或进展,因而导致治疗方案的终止或改变并最终影响治疗结果。根据文献报道,假性进展在恶性脑胶质瘤患者中的发生率为10%~30%。由此可见,脑胶质瘤放化疗术后的假性进展在影像学改变上与肿瘤复发或进展极为相似,仅仅根据MRI增强扫描定义肿瘤的进展不够全面和准确。

由于MRI增强扫描在诊断脑胶质瘤术后进展方面的局限性,一些新的影像学技术逐渐被应用到对假性进展的鉴别中来。目前18F-FETPET影像已成为鉴别肿瘤真性进展和假性进展的重要方法。由于18F-FET能被脑胶质瘤摄取并反映肿瘤氨基酸的转运、代谢和蛋白质的合成情况,且在恶性肿瘤中显示高摄取,而在正常脑组织中为低摄取,故18F-FETPET可更真实准确地显示脑胶质瘤范围。近期一项研究表明,患者在经过标准放化疗术后,与常规MRI显像相比,18F-FETPET在区分脑胶质瘤患者假性进展和肿瘤进展的特异性和敏感性均超过90%。这表明,该技术可有效协助诊断恶性脑胶质瘤放疗后的假性进展。

3.18F-FETPET诊断脑胶质瘤的优点及缺点

目前,鉴别高级别与低级别脑胶质瘤的“金标准”是组织病理学诊断,但由于其受限于术后采样,故无法在术前作出指导性判断。临床上对脑胶质瘤进行术前鉴别最常采用MRI平扫和增强扫描,但由于其以增强后瘤灶的强化程度作为判断依据,因此诊断结果具有片面性和局限性,无法准确反映肿瘤的生物学行为,容易导致诊断失误。尽管18F-FDGPET的颅内肿瘤显像效果良好,但受其特异性的阻碍,最终无法发挥更大的作用。而18F-FET作为氨基酸类PET显像剂,主要依靠氨基酸转运在各种肿瘤的恶性转化中的增加来鉴别诊断肿瘤状况。18F-FET在低级别和高级别胶质母细胞瘤中均显示活性,且不依赖于BBB破坏的特点,使其不论肿瘤恶性程度高低均可检出,尤其对于分化较好的脑肿瘤具有很高的检出率。

18F-FETPET用于对比正常脑组织与肿瘤病灶效果明显,边界清晰,范围明确。此外,程欣等研究表明,18F-FETPET在了解腺瘤内细胞的分布状态或伸入脑内大腺瘤的边界方面具有明显优势。当然18F-FETPET也存在不足之处,其通过肾脏代谢清除较慢,因此放射性示踪剂在患者血液中停留较久,可能导致示踪剂摄取的非特异性。例如,18F-FETPET信号在畸形的血管和硬脑膜静脉窦中会增强,这大大增加了鉴别位于硬脑膜窦部位周围血管和肿瘤的难度。目前PET扫描能够达到的最小分辨力为4~6mm,而MRI平扫则约为2mm,因此18F-FETPET扫描对于较小肿瘤病变的检出率不高。此时借助空间分辨力更高的增强MRI影像与18F-FETPET影像配准能够有效提升诊断准确性与可靠性。

4.总结与展望

18F-FET是目前脑肿瘤PET显像中最有前景的氨基酸示踪剂,不仅具有较长的半衰期,而且高级别和低级别脑胶质瘤对其在摄取动力学上具有明显差异性。越来越多的研究表明,使用18F-FETPET显像脑胶质瘤具有明显优势。不仅如此,18F-FETPET在预估患者生存期、辅助制订患者放射治疗计划、监测患者放疗后的效果以及预后评估等方面有着广阔的应用前景。在此基础上结合先进的结构影像学技术,如MRI波谱分析、MRI灌注和弥散加权成像,可有效提高脑胶质瘤的诊断、定位、鉴别、分级和预后评估的准确性及治疗的精准性。

随着核医学技术的不断发展,越来越多的正电子示踪剂,如MET、FDOPA、FDG等投入临床应用,在反映脑肿瘤物质代谢、细胞增殖、肿瘤活跃性等诸多方面提供了极高价值的信息。相比于单一示踪剂显像,多种示踪剂联合显像能够扬长避短,提高脑肿瘤的诊断与分级的准确性和可靠性。此外,新一代分子影像学仪器PET/MRI投入临床使用和PET显像与MRI图像融合技术的不断发展,必将推动神经肿瘤核医学诊断水平的不断提高。返回搜狐,查看更多

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编辑:科学研究 本文来源:于金明院士研究获2014年ASCO大会优秀奖,我国尝试

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